RELATÓRIO DE ENSAIO CLÍNICO FIP (Parte I): Relatório de tratamento oral após 30 dias.

1. OBJETIVOS

O objetivo deste relatório de ensaio clínico é examinar a segurança e eficácia das cápsulas orais baseadas em GS441524 da CURE FIP™ para o tratamento de gatos com vários tipos de peritonite infecciosa felina (PIF) adquirida naturalmente. O tratamento oral é uma opção de tratamento desejável para gatos que apresentam dificuldades com injeções subcutâneas.

2. INTRODUÇÃO

O análogo de nucleosídeo GS-441524 foi estabelecido como um tratamento antiviral eficaz para peritonite infecciosa felina há vários anos por uma equipe de pesquisadores da Universidade da Califórnia, Davis. Desde então, dezenas de milhares de gatos foram salvos globalmente usando a forma de injeção do GS-441524. No entanto, existem algumas deficiências inerentes associadas às injeções, incluindo irritações graves na pele, aversão a injeções e dificuldade de administrar injeções na última parte do tratamento, pois os gatos adquirem força para lutar. A criação de uma forma oral de tratamento de peritonite infecciosa felina tenta superar essas deficiências inerentes e fornece aos profissionais veterinários e proprietários de gatos uma maneira mais conveniente de entregar GS-441524 a gatos infectados com peritonite infecciosa felina diariamente.

Os objetivos do desenvolvimento de cápsulas orais GS-441524 são:

1. Desenvolver um tratamento oral fácil de administrar que os donos de gatos possam usar sem a assistência de um profissional veterinário.

2. Para alcançar um desempenho terapêutico semelhante às injeções GS-441524.

3. Para reduzir a probabilidade de recaídas tradicionalmente associadas a tratamentos orais com GS-441524 de outras marcas.

43 gatos infectados com FIP participaram do nosso estudo clínico. Todos os gatos são diagnosticados clinicamente com PIF por veterinários.

Nosso objetivo foi reproduzir as condições naturais sob as quais as cápsulas orais podem ser usadas por donos de gatos durante um tratamento de PIF. Assim, os ensaios clínicos foram realizados em casa e administrados diariamente por donos de gatos em vez de profissionais veterinários.

Todas as formas orais de GS441524 atualmente vendidas no mercado estão em comprimidos de pó comprimido. Selecionamos cápsulas orais em vez de comprimidos por alguns motivos. As cápsulas são fáceis de administrar, pois são inodoras e insípidas. As cápsulas causam menos irritações gastrointestinais. Mais importante ainda, se for difícil inserir as cápsulas na boca do gato, os donos de gatos podem abrir as cápsulas e misturar o conteúdo com comida de gato ou lanches.

Os proprietários de gatos que participaram do nosso estudo experimental administraram as cápsulas orais usando 3 métodos possíveis:

1. Insira as cápsulas diretamente na parte de trás da boca.

2. Misture as cápsulas com guloseimas de gato molhadas ou comida de gato molhada durante as sessões de alimentação.

3. Separe as tampas de gel e despeje o conteúdo em cima da ração.

3. METODOLOGIA

O julgamento começou com 43 gatos infectados com FIPV com idade variando de 5 a 96 meses. Todos os gatos no estudo foram diagnosticados como tendo uma das duas formas de PIF: não efusiva (seca), efusiva (úmida), com 5 participantes apresentando sintomas oculares ou neurológicos. Esses participantes são divididos em duas fases de tratamento oral. A duração de cada fase é de 30 dias. Este relatório concluirá as descobertas de todos os 43 gatos após a conclusão dos primeiros 30 dias de tratamento oral. Existem 13 gatos que não apresentaram sinais clínicos de PIF após completar 30 dias de nosso tratamento oral. Esses gatos tiveram seus exames de sangue feitos e foram colocados em observação após os resultados dos exames de sangue mostrarem que os parâmetros estão dentro dos limites normais. Vamos nos concentrar primeiro nos dados de 13 gatos, depois nos 25 gatos que ainda apresentavam sintomas clínicos de PIF após 30 dias de tratamento e continuaram por mais 30 dias de tratamento. Um relatório da segunda fase de 30 dias do estudo será atualizado assim que eles completarem 60 dias de tratamento oral e seus relatórios de exames de sangue forem concluídos. Vários gatos que participaram do nosso estudo eram gatos de meio período ao ar livre. Destes gatos, 2 dos 43 gatos recuperaram suficientemente dentro dos 30 dias de tratamento para garantir o retorno às exposições normais ao ar livre. Seus donos relataram que eles desapareceram e nunca mais voltaram. Recebemos atualizações diárias de seu proprietário até a data de seu desaparecimento. Suas informações também são apresentadas neste relatório, mas estarão excluindo relatórios de exames de sangue após a primeira

A Tabela 1 classifica as raças dos gatos participantes. O tratamento foi administrado em várias dosagens de acordo com o peso dos gatos. Todos os gatos foram obrigados a completar um teste de sangue pré-tratamento. Os gatos incapazes de se alimentar sozinhos foram obrigados a completar 2 semanas de injeções de GS-441524 ou até que pudessem comer e defecar normalmente antes de entrar no estudo clínico. Todos os gatos foram instruídos a completar um exame de sangue após 30 dias de tratamento para medir as alterações nos principais marcadores de exame de sangue.

O peso corporal foi escolhido como o único fator determinante para a dosagem do tratamento oral. O tipo de PIF e os sintomas foram fatores não determinantes para este ensaio clínico.

Code	Breed	Age	Type of FIP
COT001	Domestic Shorthair	2	Wet
COT002	Domestic Shorthair	0.3	Wet
COT003	Domestic Shorthair	0.75	Dry
COT004	Domestic Shorthair	0.75	Wet
COT005	Domestic Shorthair	18	Wet
​COT006	Domestic Shorthair	8	Dry
COT007	Domestic Longhair	1	Dry
​COT008	Tabby	6	Wet
COT009	​Tabby	1	Dry
COT010	British Shorthair	3	Wet
COT011	Domestic Shorthair	1	Wet
COT012	Domestic Shorthair	0.5	Wet
COT013	Domestic Shorthair	1	Dry
COT014	Munchkin	3	Wet
​COT015	Domestic Longhair	1.5	Neurological
COT016	Domestic Longhair	9	Dry
COT017	Domestic Shorthair	7	Wet
COT018	Domestic Shorthair	1.5	Wet
COT019	British Shorthair	3	Wet
COT020	Domestic Shorthair	3	Wet
COT022	Domestic Shorthair	0.9	Wet
COT023	Domestic Shorthair	5	Dry
COT024	Domestic Longhair	2	Wet
COT025	British Shorthair	2	Dry

COT026	British Shorthair	0.6	Wet
COT027	Domestic Shorthair	2	Wet
COT028	Domestic Shorthair	0.9	Dry
COT029	Domestic Shorthair	10	Wet
COT030	Domestic Shorthair	0.6	Dry
COT031	Siberian	2	Dry
COT032	Tabby	7	Neurological
COT033	Domestic Longhair	4	Wet
COT034	Domestic Shorthair	6	Dry
COT035	Persian	3	Neurological
COT036	Domestic Shorthair	1	Dry
COT037	Domestic Shorthair	7	Dry
COT038	Domestic Shorthair	5	Wet
COT039	Domestic Shorthair	7	Wet
COT040	Domestic Shorthair	3	Wet
COT041	Domestic Shorthair	1	Dry
COT042	Domestic Shorthair	2.5	Ocular
COT043	Domestic Shorthair	3	Wet
COT044	Domestic Shorthair	2	Dry

A TABELA 1 mostra gatos do tipo raça participando deste ensaio clínico

4. RESULTADO E DISCUSSÃO

4.1 RESULTADO DO TRATAMENTO

Após 30 dias, 13 gatos saíram com sucesso do tratamento. 25 gatos continuaram o tratamento oral por mais 30 dias. 2 gatos desapareceram depois de serem autorizados a passear ao ar livre. 3 donos de gatos pararam de atualizar a folha de acompanhamento de progresso diário e pararam de se comunicar conosco, apesar das repetidas tentativas de contatá-los. Neste relatório, ilustraremos os dados dos 43 gatos após os primeiros 30 dias de tratamento.

A Tabela 2 mostra as leituras iniciais de globulina e albumina/globulina nas colunas 2 e 3, e após 30 dias as leituras de globulina e albumina/globulina dos 13 gatos que saíram com sucesso do estudo clínico oral após 30 dias de tratamento oral.

​Cat Code	​Globulin Reading (pre-treatment)	A/G Ratio (pre-treatment)	Globulin Reading After 30 Day	A/G Ratio After 30 Days
COT002	5.2	0.60	4.7	0.70
COT005	4.3	0.60	4.5	0.60
COT006	6.8	0.40	4.5	0.60
COT013	3.3	​1.24	3.5	0.90
COT020	7.9	0.29	4.5	0.73
COT022	7.2	0.40	5.9	0.5
COT024	5.1	0.50	4.4	0.70
COT025	7.8	0.30	No Data	No Data
COT026	4.7	0.50	4.1	0.80
COT027	5.3	0.50	4.3	0.70
COT030	7.4	0.26	4.7	0.55
COT031	5.1	0.50	4.4	0.70
COT041	3.9	0.60	3.7	1.0

A TABELA 2 mostra a leitura de globulina e razão A/G em ensaio clínico

*O proprietário do COT025 citou restrições financeiras como motivo para não completar um exame de sangue após 30 dias de tratamento oral.

A faixa normal de leitura de globulina varia entre 2,8g/dL - 4,8g/dL enquanto a leitura normal da razão A/G está acima de 0,6. Ambas as formas efusiva (úmida) e não efusiva (seca) de gatos infectados com PIF tiveram um aumento na razão A/G após o tratamento com cápsula oral. A proporção A/G alerta os veterinários sobre possíveis problemas no fígado ou nos rins. Um aumento na razão A/G do gato PIF não efusivo (seco) foi mais significativo (75%) do que o do gato PIF efusivo (úmido) (18%).

Leituras de globulina (pré-tratamento) vs após 30 dias

Gráfico 1. As leituras de globulina em 12 dos 13 gatos melhoraram significativamente durante o tratamento com PIF. O sistema imunológico natural do gato, respondendo à infecção por FIP, desencadeou a produção de anticorpos, fazendo com que as leituras de globulina fossem altas antes da nossa terapia oral de FIP.

Relação A/G Pré-tratamento vs após 30 dias

No Gráfico 2, a relação A/G dos 13 gatos que saíram do tratamento após 30 dias apresentou melhora significativa. As relações A/G aumentadas indicam uma redução de glóbulos brancos no sistema sanguíneo, demonstrando que as cápsulas orais foram eficazes no tratamento da PIF em gatos. Proteína sérica mais alta ligada a globulina alta e albumina baixa e uma relação A/G baixa são anormalidades comuns durante uma infecção por PIF. Portanto, quando essas anomalias típicas são combinadas com a sinalização padrão e as indicações clínicas, a PIF pode ser diagnosticada com alta certeza.

4.2 CONTAGEM SANGUÍNEA COMPLETA (CSC)

Cat Code	White Blood Cell (Pre-treatment)	White Blood Cell After 30 Days	Lymphocytes (Pre-treatment)	Lymphocytes After 30 Days
COT002	13.4	6.10	6.30	2.90
COT005	17.3	4.30	0.90	1.10
COT006	14.4	10.82	6.50	2.80
COT013	9.3	11.60	4.10	3.20
COT020	10.9	5.64	7.80	3.58
​COT022	13.32	10.55	1.33	0.98
COT024	17.8	5.10	1.90	0.90
COT025	35.02	No Data	5.25	No Data
COT026	19.7	11.00	6.43	3.25
COT027	19.2	24.47	6.56	3.86
COT030	5.4	12.90	1.80	1.30
COT031	13.8	10.80	6.20	2.70
COT041	34.28	13.47	​8.25	1.83

A TABELA 3 mostra a leitura do hemograma dos 13 gatos que saíram do tratamento após 30 dias.

A Tabela 3 mostra as melhorias de CBCs e linfócitos de 13 gatos durante o curso de 30 dias de tratamento com FIP. Um pequeno declínio e aumento nos glóbulos brancos indicam que a regulação do sistema sanguíneo está voltando ao normal.

4.3 ALTERAÇÕES DE PESO DOS 13 GATOS QUE CONCLUÍRAM O TRATAMENTO EM 30 DIAS.

Cat Code	Weight Before Treatment (Kg)	Weight After 30 Days Treatment (Kg)	Increase of Number (Kg)
COT002	1.80	2.14	0.34
COT005	1.90	2.60	0.70
COT006	2.05	2.47	0.42
COT013	2.90	3.00	0.10
COT020	3.00	3.00	0
COT022	2.7	3.2	0.5
COT024	4.10	4.40	0.30
COT025	3.3	3.4	0.10
COT026	1.96	2.6	0.64
COT027	1.05	1.80	0.75
COT030	1.80	2.31	0.51
COT031	3.50	3.95	0.45
COT041	3.10	3.40	0.30

A TABELA 4 mostra o peso dos 13 gatos que saíram do tratamento após 30 dias.

12 dos 13 gatos apresentaram ganho de peso. Isso indica que esses gatos recuperaram o apetite e a massa muscular nos primeiros 30 dias de tratamento oral (Tabela 4). Todos os 13 gatos demonstraram apetite normal após 30 dias. Apesar da globulina ter aumentado em 0,2 ao final de 30 dias, COT005 ganhou 0,75 kg com melhora visível no apetite. As medidas de peso foram feitas na casa de cada gato, usando balanças domésticas disponíveis comercialmente.

Pré-tratamento de peso vs após 30 dias

4.4 RESULTADOS SANGUÍNEOS DE 25 GATOS QUE NÃO SAIRAM DO PROGRAMA APÓS 30 DIAS

​Cat Code	Globulin Readings (Pre-Treatment)	Globulin Readings (After 30 Days Treatment)	A/G Ratio (Pre-Treatment)	​A/G Ratio (After 30 Days Treatment)
COT003	4.6	4.2	0.6	0.7
COT004	5.7	5.4	0.5	0.5
COT007	5.4	5.2	0.4	0.56
COT008	6.1	6.4	0.5	0.5
COT009	7.1	5.9	0.5	0.6
COT010	7.1	6.1	0.4	0.5
COT011	5.7	5.5	0.63	0.6
COT012	6.8	5.2	0.4	0.5
COT014	6.5	6.5	0.3	0.4
COT015	7	6.1	0.4	0.4
COT016	5.4	4.9	0.5	0.6
COT017	8.9	6.1	0.3	0.5
COT018	9	5.5	0.3	0.6
COT019	3.8	5.5	0.6	0.6
COT023	5.1	5.7	0.5	0.5

COT029	7.36	6.5	0.26	0.4
COT032	6.3	7.5	0.4	0.4
COT033	7.4	8.3	0.26	0.4
COT034	10.2	6.9	0.2	0.23
COT036	7.5	6.1	0.4	0.46
COT037	7.3	5.4	0.4	0.5
COT038	7.5	5.4	0.4	0.5
COT042	9	3.7	0.3	1.1
COT043	6	6.7	0.5	0.4
COT044	5.8	5.2	0.6	0.6

TABELA 5 Mostra a lista de gatos que participam de 30 dias de tratamento (Globulina e Relação A/G)

4.5 PESO DE 25 GATOS QUE NÃO SAIRAM DO PROGRAMA APÓS 30 DIAS

Cat Code	​Weight Of Cat (KG) (Pre-treatment)	Weight Of Cat (KG) (After 30 Days Treatment)
COT003	2.7	3.13
COT004	3.45	3.63
COT007	2.5	2.7
COT008	5.7	5.95
COT009	2.55	2.7
COT010	4	4.26
COT011	3.2	3.3
COT012	1.87	2.27
COT013	2.9	3.0
COT014	2.84	3.33
COT015	2.34	3.09
COT016	2.45	3.1
COT017	4.02	4.54
COT018	4.3	4.5
COT019	4.56	3.88
COT023	2.54	2.74
COT029	2.4	3.51
COT032	4.5	4.65
COT033	2.9	3.4
COT034	2.64	2.71
COT036	1.77	2.44
COT037	2.55	2.8
COT038	2.50	2.8
COT042	4.1	4.1
COT043	3.3	3.56
COT044	3.2	3.4

TABELA 6 Mostra a lista de gatos que participam de 30 dias de tratamento (Peso)

Devido a fatores fora do nosso controle, 5 gatos não conseguiram completar os primeiros 30 dias de tratamento. 2 gatos (COT001 e COT0039) eram gatos ao ar livre. Quando os gatos ficaram saudáveis o suficiente para se movimentar, o dono os soltou ao ar livre. Desde então, eles estão desaparecidos. 3 donos de gatos (COT 028, COT 035 e COT 040) pararam de responder à nossa solicitação de atualizações desde o início do teste. Não conseguimos obter atualizações diárias nem exames de sangue após solicitações repetidas. Compreendemos esses riscos ao projetar nosso ensaio clínico no mundo real. Nosso objetivo era replicar, o mais fielmente possível, situações do mundo real e os usos de nossas cápsulas.

Com base na Tabela 5, o valor da globulina COT003 caiu e a razão AG aumentou para 0,7, o que é um bom valor para o gato interromper o tratamento. No entanto, a razão pela qual o gato continuou com os próximos 30 dias foi porque o COT003 tinha olhos turvos quando começou e a turvação permaneceu mesmo após 30 dias de tratamento oral.

5. CONCLUSÃO

As descobertas iniciais indicam que nossas cápsulas orais baseadas em GS-441524 são um tratamento eficaz contra a peritonite infecciosa felina (PIF) efusiva (úmida) e não efusiva (seca). Os resultados alcançados pelos 13 gatos que saíram do estudo de tratamento foram estelares. Os 25 gatos restantes mostraram melhorias constantes em direção à recuperação total. Publicaremos um relatório de acompanhamento dos 25 gatos após a conclusão de um tratamento adicional de 30 dias e depois que seus donos completarem outro conjunto de exames de sangue.

6. REFERÊNCIAS

[1] Geoffrey Migiro, “Quantos gatos existem no mundo?Filipinas” WorldAtlas.com, 7 de novembro de 2018, https://www.worldatlas.com/articles/how-many-cats-are-there-in-the-world .html. Acessado em 6 de novembro de 2020.

[2] Niels C. Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch, Elizabeth Montgomery, Eisuke Murakami, Molly Liepnieks e Hongwei Liu, Eficácia e segurança do análogo de nucleosídeo GS-441524 para o tratamento de gatos com peritonite infecciosa felina de ocorrência natural, J. Felino Med. Surg. 2019; 271-281.

[3] ​ Peter J. Dickinson, Michael Bannasch, Sara M. Thomasy, Vishal D. Murthy, Karen M. Vernau, Molly Liepnieks, Elizabeth Montgomery, Kelly E. Knickelbein, Brian Murphy, Niels C. Pedersen, Tratamento antiviral usando o análogo de nucleosídeo de adenosina GS -441524 em gatos com peritonite infecciosa felina neurológica clinicamente diagnosticada, J. Veterinario. Estagiário Med. 2020; 1-7.

[4] "Avanços veterinários no manejo da peritonite infecciosa felina (PIF) em gatos". Australian Veterinary Association Ltd. 19 de fevereiro de 2021.

[5] Addie D., Belák S., Boucraut-Baralon C., Egberink H., Frymus T., Gruffydd-Jones T., Hartmann K., Hosie M.J., Lloret A., Lutz H., et al.Feline infecciosa peritonitis. Diretrizes ABCD sobre prevenção e gerenciamento Journal of Feline Medicine and Surgery, 11 (2009), pp. 594-604